De modo coloquial, la enzima Pantotenato Kinasa (PKAN) es esencial en síntesis de la Coenzima A (CoA) mediante una serie de procesos químicos:
El déficit o la ausencia de Pantotenato Kinasa (PANK) supone un "cortocircuito" para que el organismo produzca CoA.
Los bajos niveles de CoA provoca, entre otras cosas, falta de protección neuronal.
La falta de protección neuronal da lugar a que se depositen hierro y cisteína la cuales, se oxidan y dan lugar a una exacerbada producción de radicales libres que producen la muerte neuronal (neurodegeneración)
Según la bibliografía consultada, no existe tratamiento curativo definido hasta la fecha, y en su lugar, se habla mayormente de tratamiento de sostén mediante apoyo alimentario, nutricional y metabólico adecuado, donde se aporten alimentos y suplementos con alto valor antioxidante que contribuyan a incrementar la capacidad antioxidante total del organismo, junto con un control de la ingestión de hierro. En los últimos años se recogen evidencias sobre el uso de quelantes de hierro en esta enfermedad que nunca habían sido usados para tal efecto, pero aún no existen conclusiones finales de tales ensayos.
INTRODUCCION
La Neurodegeneración con Acumulación Cerebral de Hierro, NACH, describe un
grupo de desórdenes con evidencia imagenológica de acumulación focal de hierro
en el cerebro, usualmente a nivel de los ganglios basales. Los pacientes
previamente diagnosticados con antes llamado Síndrome de Hallervorden-Spatz se
incluyen dentro de esta categoría de defectos genéticos, en los que las
mutaciones en el gen PANK2 se relacionan con la mayor parte de los casos de
NBIA.
La
identificación del gen PANK2 como el gen mayor de la NBIA ha llevado a una
delineación clínico-imagenológica más exacta de todas las entidades que incluye
este grupo, y un test diagnóstico molecular para el gen codificante de la
enzima PKAN, así como a la propuesta de varios posibles tratamientos. Los genes
identificados hasta la fecha se muestran en el recuadro siguiente
Los genes identificados con la
Neurodegeneración con Acumulación Cerebral de Hierro son:
El SHS Síndrome de Hallervorden-Spatz fue descrito por
Dooling por primera vez en el año 1922. Estas mutaciones causan un error innato
autosómico recesivo del metabolismo de la coenzima A, llamado
“Neurodegeneración Asociada a la Pantotenoquinasa” (también conocida por PKAN
de las siglas en inglés). La enfermedad es de baja incidencia, y debuta durante
las dos primeras décadas de la vida, con un curso progresivo y pronóstico
reservado. La presentación de la afección puede ser esporádica, o tener un
carácter familiar. En el 15% de los casos la enfermedad se asocia a
consanguinidad.
Los defectos PKAN se caracterizan por manifestaciones
extrapiramidales, distonía, retinosis pigmentaria y deterioro cognitivo en
niños; o desórdenes neuropsiquiátricos o del lenguaje en adultos. Estos
defectos se asocian, además, con un patrón específico en la RMN resonancia
magnética nuclear cerebral conocido como el signo del “ojo de tigre”, que es
virtualmente patognomónico para la enfermedad.
Los síntomas pueden variar desde dificultades para el
aprendizaje y la marcha, pérdida de las habilidades con el lenguaje,
movimientos involuntarios a tipo distónico, distonía generalizada con
afectación corticoespinal bilateral, rigidez, deterioro cognitivo, disartria,
anartria y disfagia. Las manifestaciones
extrapiramidales son hallazgos distintivos de este síndrome. La distonía
constituye el signo más frecuente de presentación, seguidas (según orden de
frecuencia) por la rigidez y la coreoatetosis. Otros síntomas pueden ser la
retinosis pigmentaria (que puede ir acompañada o no de atrofia óptica); las
crisis epilépticas, provocadas por la afectación de los haces corticoespinales;
la hiperreflexia osteotendinosa, la aparición de signo positivo de Babinski,
movimientos clónicos, y la espasticidad; y los bloqueos de la marcha, más
evidentes cuando el paciente gira, y que origina el signo del congelamiento
(“freezzing”) de la marcha.
La forma clínica típica de la PKAN tiene un debut temprano,
los síntomas son intensos, rápidamente progresivos y deteriorantes. Se ha
descrito la mutación del gen que codifica la proteína correspondiente a la
enzima pantotenatoquinasa (PANK2) en la banda 20p13.3. El enfermo suele
fallecer entre la segunda y la tercera década de la vida. Sin embargo, en la
forma atípica, el debut de la enfermedad no es tan precoz, los síntomas son
menos intensos, y el deterioro es menos progresivo e intenso; la edad del debut
suele ser más tardía respecto a los casos clásicos; la enfermedad suele tener
un curso menos progresivo; y las manifestaciones clínicas son más variadas.
La hipótesis de la patogenia de la PKAN está basada en la
predicción (codificación anormal) de la deficiencia de coenzima A en tejidos
específicos y la acumulación de sustratos que contienen cisteína.
Aunque el gen PANK2
no está implicado directamente en el metabolismo férrico, su ausencia puede
contribuir a la acumulación de hierro en el cerebro como efecto secundario, y
éste a su vez, se une a la cisteína libre, lo que favorece la muerte neuronal.
Como en la mayoría de las enfermedades genéticas, no se
cuenta aún con un tratamiento definitivo para este defecto degenerativo. Los
principios fundamentales para el tratamiento actual de esta enfermedad se basan
en el conocimiento de la patogénesis bioquímica de la misma, por lo que las
terapias potenciales se ensayan en las direcciones de corregir:
-La disminución de los niveles de CoA en la mitocondria
-El incremento de las concentraciones de cisteína
-La elevación del estrés oxidativo
-La acumulación de hierro en el cerebro
En situaciones diversas, cuando la producción de las
especies ERO reactivas del oxígeno resulta excesiva, se modifica el ambiente
redox intracelular, observándose adicionalmente variaciones en los mecanismos
de defensa antioxidantes. Estos eventos pueden provocar alteraciones en la
maquinaria macromolecular y en las vías específicas de transmisión de señales
que son controladas por el estado redox, lo que puede traer como consecuencia
modificaciones de las vías metabólicas y procesos celulares regulados por estas
vías de señalización, dando lugar así a lo que se ha conceptualizado como
“estrés oxidativo” (EO).
El cerebro es un órgano muy susceptible al daño oxidativo
provocado por la acción de las ERO. En determinadas situaciones patológicas,
como es el caso de las enfermedades neuro-degenerativas, el EO puede tener un
papel significativo en la patogénesis de estos trastornos, particularmente en
el SHS: debido al defecto genético que se produce, se afecta
La via biosintética de la CoA, por lo se acentuará la
sensibilidad al daño oxidativo de las regiones afectadas del cerebro, dada la
pérdida de la protección que ejercen sobre las membranas neuronales el sistema
del Glutatión y la CoA. El déficit enzimático va a traer consigo varios
eventos, como una insuficiente producción de energía, la acumulación de
cisteínas altamente citotóxicas, y alteraciones en la biosíntesis y recambio de
las membranas biológicas, los que contribuirán a la patogénesis de la
enfermedad. Por otra parte, la presencia del defecto conlleva a que en las
regiones afectadas se acumule hierro, incrementando la susceptibilidad de éstas
a los efectos nocivos de las ERO.
Las vías propuestas para explicar los daños observados en el
cerebro de estos pacientes, involucran tanto al déficit de la pantotenato
quinasa como la acumulación de hierro secundario al defecto genético. El fallo
enzimático da lugar a la acumulación de cisteína, la que se pueden autoxidar
rápidamente en presencia de hierro, dando lugar a la formación exacerbada de
radicales libres. Adicionalmente, el acúmulo de hierro puede inducir la
peroxidación lipídica, la que también se va a favorecer en presencia de las
cisteínas libres, produciendo la afectación de las membranas celulares y la
activación de la apoptosis.
Desde aquí.doy mis mejores deseos y apoyo a los seres k estén encontrados enfermos.ojala los ángeles k siempre apoye escuchen.saludos
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