Entender la enfermedad

ENTENDER LA ENFERMEDAD

De modo coloquial, la enzima Pantotenato Kinasa (PKAN) es esencial en síntesis de la Coenzima A (CoA)  mediante una serie de procesos químicos:



El déficit o la ausencia de Pantotenato Kinasa (PANK)  supone un "cortocircuito"  para que el organismo produzca CoA.
Los bajos niveles de CoA provoca, entre otras cosas, falta de protección neuronal.
La falta de protección neuronal da lugar a que se depositen hierro y cisteína la cuales, se oxidan y dan lugar a una exacerbada producción de radicales libres que producen la muerte neuronal (neurodegeneración)

 Según la bibliografía consultada, no existe tratamiento curativo definido hasta la fecha, y en su lugar, se habla mayormente de tratamiento de sostén mediante apoyo alimentario, nutricional y metabólico adecuado, donde se aporten alimentos y suplementos con alto valor antioxidante que contribuyan a incrementar la capacidad antioxidante total del organismo, junto con un control de la ingestión de hierro. En los últimos años se recogen evidencias sobre el uso de quelantes de hierro en esta enfermedad que nunca habían sido usados para tal efecto, pero aún no existen conclusiones finales de tales ensayos.
INTRODUCCION


La Neurodegeneración con Acumulación Cerebral de Hierro, NACH, describe un grupo de desórdenes con evidencia imagenológica de acumulación focal de hierro en el cerebro, usualmente a nivel de los ganglios basales. Los pacientes previamente diagnosticados con antes llamado Síndrome de Hallervorden-Spatz se incluyen dentro de esta categoría de defectos genéticos, en los que las mutaciones en el gen PANK2 se relacionan con la mayor parte de los casos de NBIA. 
La identificación del gen PANK2 como el gen mayor de la NBIA ha llevado a una delineación clínico-imagenológica más exacta de todas las entidades que incluye este grupo, y un test diagnóstico molecular para el gen codificante de la enzima PKAN, así como a la propuesta de varios posibles tratamientos. Los genes identificados hasta la fecha se muestran en el recuadro siguiente

 Los genes identificados con la Neurodegeneración con Acumulación Cerebral de Hierro son:


El SHS Síndrome de Hallervorden-Spatz fue descrito por Dooling por primera vez en el año 1922. Estas mutaciones causan un error innato autosómico recesivo del metabolismo de la coenzima A, llamado “Neurodegeneración Asociada a la Pantotenoquinasa” (también conocida por PKAN de las siglas en inglés). La enfermedad es de baja incidencia, y debuta durante las dos primeras décadas de la vida, con un curso progresivo y pronóstico reservado. La presentación de la afección puede ser esporádica, o tener un carácter familiar. En el 15% de los casos la enfermedad se asocia a consanguinidad.
Los defectos PKAN se caracterizan por manifestaciones extrapiramidales, distonía, retinosis pigmentaria y deterioro cognitivo en niños; o desórdenes neuropsiquiátricos o del lenguaje en adultos. Estos defectos se asocian, además, con un patrón específico en la RMN resonancia magnética nuclear cerebral conocido como el signo del “ojo de tigre”, que es virtualmente patognomónico para la enfermedad.

Los síntomas pueden variar desde dificultades para el aprendizaje y la marcha, pérdida de las habilidades con el lenguaje, movimientos involuntarios a tipo distónico, distonía generalizada con afectación corticoespinal bilateral, rigidez, deterioro cognitivo, disartria, anartria y disfagia.  Las manifestaciones extrapiramidales son hallazgos distintivos de este síndrome. La distonía constituye el signo más frecuente de presentación, seguidas (según orden de frecuencia) por la rigidez y la coreoatetosis. Otros síntomas pueden ser la retinosis pigmentaria (que puede ir acompañada o no de atrofia óptica); las crisis epilépticas, provocadas por la afectación de los haces corticoespinales; la hiperreflexia osteotendinosa, la aparición de signo positivo de Babinski, movimientos clónicos, y la espasticidad; y los bloqueos de la marcha, más evidentes cuando el paciente gira, y que origina el signo del congelamiento (“freezzing”) de la marcha.

La forma clínica típica de la PKAN tiene un debut temprano, los síntomas son intensos, rápidamente progresivos y deteriorantes. Se ha descrito la mutación del gen que codifica la proteína correspondiente a la enzima pantotenatoquinasa (PANK2) en la banda 20p13.3. El enfermo suele fallecer entre la segunda y la tercera década de la vida. Sin embargo, en la forma atípica, el debut de la enfermedad no es tan precoz, los síntomas son menos intensos, y el deterioro es menos progresivo e intenso; la edad del debut suele ser más tardía respecto a los casos clásicos; la enfermedad suele tener un curso menos progresivo; y las manifestaciones clínicas son más variadas.
 
La hipótesis de la patogenia de la PKAN está basada en la predicción (codificación anormal) de la deficiencia de coenzima A en tejidos específicos y la acumulación de sustratos que contienen cisteína.

 Aunque el gen PANK2 no está implicado directamente en el metabolismo férrico, su ausencia puede contribuir a la acumulación de hierro en el cerebro como efecto secundario, y éste a su vez, se une a la cisteína libre, lo que favorece la muerte neuronal.
Como en la mayoría de las enfermedades genéticas, no se cuenta aún con un tratamiento definitivo para este defecto degenerativo. Los principios fundamentales para el tratamiento actual de esta enfermedad se basan en el conocimiento de la patogénesis bioquímica de la misma, por lo que las terapias potenciales se ensayan en las direcciones de corregir:

-La disminución de los niveles de CoA en la mitocondria
-El incremento de las concentraciones de cisteína
-La elevación del estrés oxidativo
-La acumulación de hierro en el cerebro


En situaciones diversas, cuando la producción de las especies ERO reactivas del oxígeno resulta excesiva, se modifica el ambiente redox intracelular, observándose adicionalmente variaciones en los mecanismos de defensa antioxidantes. Estos eventos pueden provocar alteraciones en la maquinaria macromolecular y en las vías específicas de transmisión de señales que son controladas por el estado redox, lo que puede traer como consecuencia modificaciones de las vías metabólicas y procesos celulares regulados por estas vías de señalización, dando lugar así a lo que se ha conceptualizado como “estrés oxidativo” (EO).


El cerebro es un órgano muy susceptible al daño oxidativo provocado por la acción de las ERO. En determinadas situaciones patológicas, como es el caso de las enfermedades neuro-degenerativas, el EO puede tener un papel significativo en la patogénesis de estos trastornos, particularmente en el SHS: debido al defecto genético que se produce, se afecta
La via biosintética de la CoA, por lo se acentuará la sensibilidad al daño oxidativo de las regiones afectadas del cerebro, dada la pérdida de la protección que ejercen sobre las membranas neuronales el sistema del Glutatión y la CoA. El déficit enzimático va a traer consigo varios eventos, como una insuficiente producción de energía, la acumulación de cisteínas altamente citotóxicas, y alteraciones en la biosíntesis y recambio de las membranas biológicas, los que contribuirán a la patogénesis de la enfermedad. Por otra parte, la presencia del defecto conlleva a que en las regiones afectadas se acumule hierro, incrementando la susceptibilidad de éstas a los efectos nocivos de las ERO.

Las vías propuestas para explicar los daños observados en el cerebro de estos pacientes, involucran tanto al déficit de la pantotenato quinasa como la acumulación de hierro secundario al defecto genético. El fallo enzimático da lugar a la acumulación de cisteína, la que se pueden autoxidar rápidamente en presencia de hierro, dando lugar a la formación exacerbada de radicales libres. Adicionalmente, el acúmulo de hierro puede inducir la peroxidación lipídica, la que también se va a favorecer en presencia de las cisteínas libres, produciendo la afectación de las membranas celulares y la activación de la apoptosis.

De manera general, la progresión del mecanismo neurodegenerativo mediado por la CoA está relacionado con tres aspectos fundamentales: la neurotoxicidad del exceso de cisteínas y hierro, así como la disfunción del sistema del Glutatión. Por estas razones se ha planteado que, a pesar de que la deposición de hierro es un fenómeno secundario, es éste el mecanismo que más contribuye a la destrucción celular, y por ende a la patogénesis de la enfermedad, y por ello se considera un elemento potencial a explotar en la utilización de terapéuticas alentadoras

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